ชวนทำความเข้าใจหลักการ Polygenic Risk Score (DNA) หรือ การตรวจพันธุกรรมประเมินความเสี่ยงโรค พร้อมเจาะลึกลักษณะยีนก่อโรคและการคำนวณคะแนนความเสี่ยงที่จะเป็นโรคนั้นๆ

คุณเคยสงสัยบ้างหรือไม่ว่า ทำไมบางคนมีความเสี่ยงในการเป็นโรคบางอย่างมากกว่าคนทั่วไป? นั่นก็เพราะว่าความเสี่ยงในการเกิดโรคต่างๆ เช่น โรคเบาหวาน โรคความดัน โรคไขมัน เกิดได้จากหลายปัจจัย ไม่ว่าจะเป็น สิ่งแวดล้อม อาหาร วิถีชีวิต ความเครียด การพักผ่อน การออกกำลังกาย และ พันธุกรรม ซึ่งนอกจากเรื่องของโรคภัยไข้เจ็บแล้ว พันธุกรรมยังมีผลต่อร่างกายคนเราอีกหลายอย่าง เช่น ความสูง และ ความอ้วน เป็นต้น วันนี้เราเลยจะพาทุกท่านไปทำความเข้าใจเรื่อง polygenic risk score ซึ่งเป็นค่าจากพันธุกรรมที่มีความสัมพันธ์ในการเพิ่มความเสี่ยงทำให้เกิดโรคต่างๆ ขึ้นมานั่นเอง

ตรวจ DNA หาโรค วิเคราะห์ความเสี่ยงด้วยเทคนิค Polygenic Risk Score

ในปัจจุบันได้มีการจำแนกปัจจัยทางพันธุกรรมที่ส่งผลต่อโรคต่างๆ ออกเป็น 2 กลุ่มหลักๆ ได้แก่

1. Pathogenic Mutation (ยีนก่อโรค)
2. Polygenic Risk Score (คะแนนความเสี่ยงโรค)

ทั้งนี้ปัจจัยที่ทำให้เกิดโรค ซึ่งได้แก่ ยีนก่อโรค และคะแนนความเสี่ยงโรค มีข้อแตกต่างที่เห็นได้ชัดทั้งหมด 3 ประการ ดังต่อไปนี้

• น้ำหนัก ความรุนแรง หรือ โอกาสที่การแปรผันทางพันธุกรรมจะก่อให้เกิดโรค
• จำนวน หรือปริมาณ DNA ที่ส่งผลต่อความเสี่ยงในการก่อโรคนั้นๆ
• ความสามารถในการอธิบายโรคที่เจอได้บ่อย และโรคหายาก

โดยในบทความนี้เราจะกล่าวถึงส่วนที่เป็น polygenic risk score หรือที่เรียกว่าคะแนนความเสี่ยงโรคเป็นหลัก ซึ่งท่านสามารถทำความเข้าใจแบบง่ายๆ ไปพร้อมกันได้ด้านล่างนี้

Polygenic risk score คืออะไร ทำนายโรคต้องคํานวณยังไงบ้าง?

DNA ในร่างกายของเรานั้นได้รับมาจากพ่อและแม่คนละครึ่ง ทำให้การแสดงออกทางพันธุกรรมต่างๆ รวมถึงความเสี่ยงที่จะเกิดโรคบางอย่างนั้นมีอิทธิพลมาจากยีนหลากหลายตำแหน่งทั่วทั้งจีโนม ร่วมกับปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม โดยการศึกษาแนวใหม่นี้ (ความสัมพันธ์ระหว่างการแปรผันทางพันธุกรรมที่ส่งผลต่อการแสดงออกของร่างกายหรือความเสี่ยงโรค) ที่เรียกว่าการศึกษาแบบ genome-wide association studies (GWAS) เกิดขึ้นผ่านเทคนิคการนำค่า DNA ที่ได้มา ไปสร้างเป็น polygenic risk score เพื่อใช้ทำนายความเสี่ยงโรคด้วยดีเอ็นเอ

การศึกษาหาว่า DNA ตำแหน่งใดสัมพันธ์กับการเกิดโรค ใช้หลักการคำนวณเริ่มต้นที่การแบ่งคนที่เป็นโรคและไม่เป็นโรคออกเป็น 2 กลุ่ม หลังจากนั้นทำการตรวจ DNA ทั่วทั้งจีโนม และนำ DNA ของทั้ง 2 กลุ่มนี้มาเปรียบเทียบกันด้วยสถิติว่าตำแหน่งใดของ DNA ที่มีความเป็นไปได้สูงที่จะสัมพันธ์กับการทำให้เป็นหรือไม่เป็นโรค

จากรูปเป็นการนำ DNA มาเปรียบเทียบกันระหว่างกลุ่มคนที่ไม่เป็นโรคและกลุ่มที่เป็นโรค

หลังจากนำเอา DNA ทั่วทั้งจีโนมของคน 2 กลุ่มมาเปรียบกันด้วยสถิติแล้วทำเป็นกราฟขึ้นมา เราจะพบได้ว่า มีบางตำแหน่งของ DNA ซึ่งอาจจะมีมากตั้งแต่หลักร้อยถึงหลักแสนตำแหน่ง ที่ชี้ว่ามีโอกาสสูงที่ DNA ตำแหน่งนั้นๆ สัมพันธ์กับการเป็นหรือไม่เป็นโรค ดังภาพด้านล่างนี้

• แกน X (แนวนอน) คือตำแหน่งของ DNA ทั่วทั้งจีโนม ไล่ตั้งแต่ฝั่งซ้ายมือสุดคือโครโมโซมคู่ที่ 1 และฝั่งขวามือสุดคือโครโมโซมคู่ที่ 22
• แกน Y (แนวตั้ง) คือค่า -log (P) ซึ่งแสดงความน่าจะเป็นที่ DNA ตำแหน่งนั้นๆ มีความสัมพันธ์ หรือมีโอกาสสูงมากน้อยเพียงไร ต่อการเป็นหรือไม่เป็นโรค ยิ่งแกน Y ขึ้นสูงเท่าไรโอกาสที่ตำแหน่งนั้นมีความสัมพันธ์ต่อการเป็นโรคยิ่งสูงขึ้น จากรูปจะเห็นว่าได้มีการวงกลมจุดต่างๆที่มีค่า Y สูง หมายความว่าเราจะเอาค่าที่บริเวณดังกล่าวมาสร้าง polygenic risk score

หลังจากที่ได้ตำแหน่งต่างๆ ของ DNA ที่มีความสัมพันธ์กับการเกิดโรคออกมาแล้ว ก็มีการทำ quality control ต่างๆ และทำการนำตำแหน่ง DNA ที่ได้ไปทำวิเคราะห์การถดถอย (regression analysis เป็นวิธีทางสถิติที่ใช้หาความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปรต้นคือ DNA และตัวแปรตามคือ เป็นหรือไม่เป็นโรค) เพื่อหาค่า beta หรือน้ำหนักของ DNA แต่ละตัวว่ามีความแรงมากน้อยเพียงใดที่จะก่อให้เกิดโรค หลังจากทำการวิเคราะห์ถดถอยแล้วจะสามารถสร้างเป็น polygenic risk socre ขึ้นมาได้ตามรูปด้านล่างนี้ครับ

Polygenic risk score หน้าตาเป็นอย่างไร

ตาราง polygenic risk score

• คอลัมน์สีฟ้าคือตำแหน่งของ DNA
• คอลัมน์สีแดงแสดงถึงค่า DNA ที่ส่งผลต่อการเป็นหรือไม่เป็นโรค
• คอลัมน์สีเหลืองคือน้ำหนัก หรือโอกาสของ DNA ณ ตำแหน่งนี้ที่จะทำให้เกิดโรคมีมากน้อยเพียงไร

ตารางดังกล่าวนี้ ส่วนมากจะมีจำนวน DNA ตั้งแต่หลักสิบจนถึงหลักแสนขึ้นอยู่กับการออกแบบงานวิจัย โดยหลักการนำเอาไปใช้งานคือใช้คำนวน genetic score ของแต่ละบุคคล คล้ายๆกับการคิดเกรดเฉลี่ยวิชาเรียน ก็คือหากเราได้ DNA ที่ตำแหน่งสีฟ้า มีตัวอักษรเดียวกับคอลัมน์สีส้ม 1 ตัวเราจะได้ score เท่ากับคอลัมน์สีเหลือง หากได้ตัวหนังสือจากคอลัมน์สีส้มมา 2 ตัวเราก็จะได้ score เท่ากับคอลัมน์สีเหลืองคูณสองครับ ยกตัวอย่างเช่น

• หาก DNA ที่ตำแหน่ง rs77242163 ของผมเป็น AG ผมก็จะได้ genetic score = 0.03977
• หาก DNA ที่ตำแหน่ง rs77242163 ของผมเป็น AA ผมก็จะได้ genetic score = 0.07954
• หาก DNA ที่ตำแหน่ง rs77242163 ของผมเป็น GG ผมก็จะได้ genetic score = 0

เราจะทำการคำนวณแบบนี้ไปจนครบทุกตำแหน่งของ DNA ตามหลักการ polygenic score ก่อนจะได้ค่าผลรวม genetic score ออกมาได้เป็นเลขรวมเลขเดียว ดังนั้น 1 คนจะได้เลข genetic score รวม 1 ค่า ซึ่งเราจะสามารถเอาค่า genetic score นี้ ไปสร้างเป็นกราฟเทียบกับประชากร ดังภาพด้านล่างนี้

ทั้งนี้เพื่อให้เห็นภาพได้ง่ายขึ้น เราจะเปรียบเทียบกับการคิดเกรดเฉลี่ยวิชาเรียน โดยที่จะผลสอบจะออกมาเป็นสอบตก (ค่า DNA ที่ตำแหน่งนั้นเป็น other_allele) และสอบผ่าน (ค่า DNA ที่ตำแหน่งนั้นเป็น effect_allele) ในแต่ละปี (แต่ละโรค) โดยเราจะต้องสอบหลายวิชา (หลายตำแหน่ง DNA) และแต่ละวิชาจะมีน้ำหนักที่ไม่เท่ากัน (effect_weight) เมื่อได้ผลสอบทุกวิชาแล้วเราจะทำการถ่วงน้ำหนักแต่ละวิชาเพื่อดูเกรดเฉลี่ยรวม (genetic score) ว่าของเราเป็นเท่าไร ซึ่งแต่ละคนจะได้คะแนนรวมนี้ 1 ค่า โดยการที่เราจะสรุปได้ว่าเรามีคะแนนมากหรือน้อยนั้นจำเป็นต้องเอาคะแนนที่เราได้นี้ไปเปรียบเทียบกับเพื่อนในชั้นเรียนว่าเราอยู่ percentile ที่เท่าไหร่ เราก็จะทราบได้ทันทีว่าคะแนนที่เราได้มานี้มีค่ามากหรือน้อย

จากกราฟนี้จะเห็นได้ว่าการกระจายตัวของ genetic score ในประชากรเป็นการกระจายตัวแบบปกติ ประชากรส่วนมากจะมีค่า genetic score อยู่ที่ช่วงกลางๆ และมีประชากรส่วนน้อยได้ค่า genetic score มากและน้อย

• ผู้ที่ได้ค่า genetic score อยู่กลางๆ มีความหมายว่ามีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคนั้นๆ อยู่ในเกณฑ์ปกติ
• ผู้ที่ได้ค่า geneitc socre น้อย (ฝั่งซ้าย) มีความหมายว่ามีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคนั้นๆ อยู่ในเกณฑ์ที่น้อยกว่าคนทั่วไป
• ผู้ที่ได้ค่า geneitc socre มาก (ฝั่งขวา) มีความหมายว่ามีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคนั้นๆ อยู่ในเกณฑ์ที่มากว่าคนทั่วไป

วิธีใช้ Polygenic risk score คำนวณหาความเสี่ยงโรค

การจะทราบได้ว่าค่า genetic score ที่เราได้มานี้มีความเสี่ยงในการเกิดโรคเท่าไหร่ สามารถคำนวณได้ด้วยการนำ genetic score ในแต่ละช่วงของ percentile มาหาโอกาสที่จะเป็นโรค (prevalence) ว่าคนที่ได้รับ genetic score อยู่ในช่วงเดียวกับเรามีโอกาสที่จะเป็นโรคดังกล่าวอยู่กี่ % ซึ่งเราจะยกตัวอย่างให้ได้ชมการผ่านกราฟด้านล่างนี้

• แกน X (แนวนอน ) คือ percentile ของคนที่มี genetic score น้อยที่สุด (ฝั่งซ้าย) ไปจนถึงคนที่มี genetic score มากที่สุด (ฝั่งขวา) โดยที่จุด 1 จุดแสดงถึงจำนวนประชากร 2 percentile (2% ของประชากร)
• แกน Y (แนวตั้ง) คือเปอร์เซ็นต์ของคนที่เป็นโรค (โอกาสเกิดโรค) ในช่วง 2 percentile นี้

จะเห็นได้ว่าจุดทั้งหมดมี 50 จุด ซึ่ง 1 จุดจะแทนประชากร 2% ดังนั้นจะมีประชากรทั้งหมด 100%จากกราฟจะสังเกตได้ว่าผู้ที่มี genetic score อยู่ที่ percentile น้อยจะโอกาสเกิดโรคต่ำกว่า (แกน Y) ผู้ที่มี genetic score อยู่ที่ percentile สูง

จากภาพซ้ายมือนี้ เป็นการหาความเสี่ยงโรคจาก genetic score ที่เราได้รับเทียบกับประชากรทั้งหมด พบว่าหากเราได้ค่า percentile ที่ 50 จะมีความเสี่ยงโรคประมาณ 1.9% (เส้นสีแดง) ส่วนถ้าเราได้ค่า genetic score อยู่ในช่วง percentile 86-88 เราจะมีความเสี่ยงเกิดโรคอยู่ที่ 2.5% ซึ่งแปลว่าเรามีความเสี่ยงเป็นโรคมากกว่าคนทั่วไปประมาณ 1.31 เท่า หรือ 31% นั่นเอง

ข้อจำกัดของ polygenic risk score แม่นยำจริงไหม?

• ความแม่นยำในการทำนายโรคด้วย polygenic risk score อาจจะไม่สูงมากนัก ขึ้นอยู่กับหลายปัจจัยในทางสถิติ (เป็นเพียงค่าประมาณการความเสี่ยงโรคแต่ละบุคคลโดยเฉลี่ย)
• การทำนายโรคจาก polygenic risk score ไม่ได้นับรวมปัจจัยที่ก่อให้เกิดโรคจากสิ่งแวดล้อม
• การทำนายโรคจาก polygenic risk score มีความจำเพาะกับเชื้อชาตินั้นๆ หมายความว่า ความแม่นยำในการทำนายโรคจะสูงเมื่อเชื้อชาติของผู้ตรวจตรงกับเชื้อชาติที่นำมาสร้าง polygenic risk score และหากนำเชื้อชาติที่ไม่ตรงกับ polygenic risk score มาคำนวณ ผลที่ได้จะไม่มีความแม่นยำ หรือมีความแม่นยำที่ลดลง
• Polygenic risk score ไม่ได้บอกว่าเป็นสาเหตุของการเกิดโรคนั้นๆ ได้อย่างไร เป็นเพียงการหาความสัมพันธ์ของ DNA กับโอกาสเกิดโรคเท่านั้น

ทั้งหมดนี้คือหลักการ polygenic risk score ที่ช่วยให้ทุกท่านได้เห็นภาพว่า เราสามารถตรวจหาโรคผ่าน DNA ได้อย่างไรบ้าง ซึ่งการทำนายความเสี่ยงในการเกิดโรคด้วยผลคะแนนนี้ มีประโยชน์ในการวางแผนอนาคตได้ไม่น้อยเลยทีเดียว นอกจากนี้เรายังสามารถใช้บริการของ Geneus DNA เพื่อตรวจหาความเสี่ยงโรค และแนวทางในการดูแลตัวเองได้ โดยการตรวจเพียงครั้งเดียว สามารถติดตามผลการวิเคราะห์สุขภาพผ่านแอปพลิเคชันได้ตลอดชีวิต

Reference :

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29727703/

https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1010105

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6001694/